1651年1月20日，鄭芝龍接受清廷敕封，獲靖海王爵位，封閩粵總督。

1651年1月27日，鄭芝龍出動大小艦船三百餘艘，突至廣州，對遊曳在珠江江面上協守廣州城的齊國水師艦隊發動突襲。

雖然已得悉鄭芝龍降清，但齊國水師艦隊未曾想到鄭軍水師會來得如此之快，數量如此之眾，再加上江面水域狹窄，在面對眾多鄭軍水師船隻的四下圍攻，齊國水師艦隊頓感到難以招架，只能以勐烈的炮火轟擊鄭軍船隻，試圖殺出一條血路，努力擺脫鄭軍船隻的糾纏，駛入外海。

一番苦戰後，齊國水師艦隊在損失一艘專業戰艦，八艘中小型武裝槳帆船後，狼狽逃至伶仃洋，隨後轉向西南，往瓊州府（海南島）崖州（今三亞市崖州區）暫時停靠休整。

逐退齊國水師艦隊後，鄭軍水師迅速駛入廣州水城附近，助潮州總兵郝尚久部清軍一萬餘人登陸上岸，隨即與清軍對廣州發起勐烈進攻。

1月28日，清軍集中炮火轟擊西北角城垣數日後，使該處城牆轟塌三十丈，尚可喜、耿繼茂親臨前線督戰，指揮清軍從闕口攻入城內，明總兵範承恩率部投降，引導清軍迅速殺入內城。

明廣東總督杜永和見大勢已去，率領部將張月及水師總兵吳文獻、殷志榮等俱由水路欲逃往瓊州，大小船隻數百餘一時奔竄出海，但遭到鄭芝龍水師船隊攔截，俘殺官兵及百姓數萬人，杜永和、吳文獻溺斃，殷志榮降。

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